Без рубрики
Методические рекомендации "Применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в нефрологической клинике" (N 17)
УТВЕРЖДАЮ
Председатель Комитета здравоохранения А.П. Сельцовский 3 февраля 2000 года
СОГЛАСОВАНО
Председатель УМС Комитета здравоохранения Л.Г. Костомарова 1 февраля 2000 года
ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА В НЕФРОЛОГИЧЕСКОЙ КЛИНИКЕ
Методические рекомендации (N 17)
Главный нефролог Комитета здравоохранения Н.А. Томилина 28 января 2000 года
Учреждение-разработчик: Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, кафедра нефрологии и гемодиализа ФППО.
Составители: член-корр. РАМН профессор И.Е. Тареева, заведующий кафедрой профессор И.М. Кутырина.
Рецензент: руководитель кафедры нефрологии и гемодиализа РМАПО профессор В.М. Ермоленко.
Предназначение: для врачей-терапевтов лечебно-профилактических учреждений.
Конечным итогом развития любого хронического диффузного заболевания почек является хроническая почечная недостаточность (ХПН), а затем и терминальная ее стадия, требующая для поддержания жизни больных заместительной почечной терапии — хронического гемодиализа, перитонеального диализа или трансплантации почки. Сроки наступления ХПН у нефрологических больных широко варьируют, колеблясь от нескольких месяцев с момента развития болезни до нескольких десятков лет. В значительной степени они зависят от степени активности патофизиологических процессов, лежащих в основе прогрессирования болезни.
Знание механизмов прогрессирования ХПН является основой для выбора и использования терапии, способной предотвратить или замедлить темпы прогрессирования почечной недостаточности. Такой подход способствует максимальному продлению "додиализного периода" болезни, что имеет большое медицинское, социальное и экономическое значение. В настоящее время принято выделять две основные группы механизмов прогрессирования ХПН — иммунные механизмы, связанные с повреждающим действием иммунных комплексов и медиаторов иммунного воспаления, играющие основную роль в начальном периоде болезни, и неиммунные, гемодинамические — метаболические механизмы, которые становятся ведущими при развитии ХПН.
Неиммунное прогрессирование хронических заболеваний почек развивается вследствие сочетанного воздействия ряда патологических факторов. Среди них наибольшее значение имеют: 1) системная артериальная гипертензия; 2) нарушения внутрипочечной гемодинамики с развитием внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации; 3) протеинурия. Общим патофизиологическим звеном этих факторов является активация системной и/или локально-почечной ренин-ангиотензиновой системы (РАС).
Активация системной РАС задействована в развитии системной артериальной гипертензии. Активация локально-почечной РАС с образованием ангиотензина II непосредственно в почках имеет значение в реализации других факторов прогрессирования.
Так, образующийся в почках ангиотензин II рассматривают сейчас как ведущий фактор регуляции внутрипочечной гемодинамики, который действует через изменение тонуса приносящей и выносящей артериол почек. В норме просвет приносящей артериолы почки в 2 раза шире просвета выносящей артериолы. Локально-почечный ангиотензин II действует преимущественно на выносящую аритериолу, вызывает ее спазм, что и приводит к увеличению градиента почечного транскапиллярного давления и развитию внутрипочечной гипертензии. Системная артериальная гипертония при этом усугубляет внутрипочечную гипертензию за счет передачи (трансмиссии) высокого АД на клубочковые капилляры.
Локально-почечный ангиотензин II может способствовать развитию гломерулосклероза и за счет непосредственного действия на почечные структуры. Он вызывает их гипертрофию и гиперплазию, вызывает рост мезангиальных клеток и одновременно стимулирует продукцию ими коллагенов, приводящих к склерозированию органа.
В настоящее время доказана роль локально-почечного ангиотензина II в развитии и в увеличении протеинурии. Прямо действуя на структуры клубочкового фильтра, почечный ангиотензин II увеличивает проницаемость его для белков и макромолекул.
Таким образом, цепь взаимосвязанных процессов, которые являются следствием воздействия системного и/или локально-почечного ангиотензина II, сводится к следующим основным положениям, определяющим быстрое склерозирование почки: развитию системной артериальной гиперетензии, развитию внутрипочечной гипертензии, развитию и нарастанию протеинурии. Становится очевидным, что профилактика и замедление темпов прогрессирования почечной недостаточности могут быть достигнуты при фармакологической блокаде как системной, так и почечной ренин-ангиотензиновой системы. В настоящее время таким требованиям отвечает лишь одна группа фармакологических средств — это ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента.
Классификация ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (и-АПФ) существуют на фармакологическом рынке более 20 лет. В настоящее время это большая группа лекарственных препаратов. Согласно химической классификации выделяют 3 группы и-АПФ:
1. Содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл).
2. Содержащие карбоксильную группу (эналаприл).
3. Фосфорил-содержащие ингибиторы (фозиноприл).
В клинической практике химическая классификация не имеет ведущего значения.
Более важной представляется фармакокинетическая классификация, согласно которой и-АПФ подразделяются также на 3 группы:
1. Группа каптоприла (препараты, исходно существующие в активной форме и образующие в процессе метаболизма также активные дисульфидные соединения). Выделяются из организма через почки.
2. Группа пролекарств. Исходно неактивные препараты превращаются в активные формы в печени. Выделяются из организма преимущественно через почки. Типичными представителями этой группы являются эналаприл (активная форма — эналаприлат) и трандолаприл (гоптен).
Эналаприл выделяется из организма только через почки, трандолаприл — преимущественно печенью.
3. Группа водорастворимых лекарственных препаратов, не подвергающихся метаболизму. Активны в естественной форме. Основной представитель — лизиноприл. Выделяется из организма почками в неизмененном виде.
В зависимости от времени выведения из организма выделяют и-АПФ первого поколения — каптоприл с периодом полувыведения менее 2 ч и продолжительностью гемодинамического эффекта 4-5 часов и и-АПФ второго поколения с периодом полувыведения 11-14 ч и длительностью гемодинамического эффекта более 24 часов. Для поддержания оптимальной концентрации препаратов в крови в течение суток необходим 4-кратный прием каптоприла и однократный (иногда двукратный) прием всех других и-АПФ.
В таблице приведены наиболее распространенные ингибиторы АПФ с указанием их дозировок.
Таблица 1
ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ И ДОЗЫ ИНГИБИТОРОВ АПФ
┌────────────┬─────────────────┬────────────────────────────┐│Препарат │Торговое название│Доза (мг) и кратность приема│├────────────┼─────────────────┼────────────────────────────┤│Каптоприл │Капотен │75-100 в 3 приема │├────────────┼─────────────────┼────────────────────────────┤│Эналаприл │Ренитек │5-10-20 в 1-2 приема │├────────────┼─────────────────┼────────────────────────────┤│Рамиприл │Тритаце │2,5-5 однократно │├────────────┼─────────────────┼────────────────────────────┤│Периндоприл │Престариум │4-8 однократно │├────────────┼─────────────────┼────────────────────────────┤│Цилазаприл │Инхибейс │2,5-5 однократно │├────────────┼─────────────────┼────────────────────────────┤│Фозиноприл │Моноприл │10-20 однократно │├────────────┼─────────────────┼────────────────────────────┤│Квинаприл │Аккупро │20-40 однократно │├────────────┼─────────────────┼────────────────────────────┤│Трандолаприл│Гоптен │2-4 однократно │├────────────┼─────────────────┼────────────────────────────┤│Лизиноприл │Принивил │10-40-80 однократно │├────────────┼─────────────────┼────────────────────────────┤│Беназеприл │Беназеприл │10-20-40 однократно │└────────────┴─────────────────┴────────────────────────────┘
Механизм действия ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента
Механизм действия всех и-АПФ сводится к ингибиции образования фермента, известного под двумя различными названиями — ангиотензин-превращающий фермент и кининаза II. Полная идентичность этих двух ферментов в настоящее время подтверждена.
Физиологические эффекты ангиотензин-превращающего фермента двояки. С одной стороны, он превращает ангиотензин I в ангиотензин II, являющийся одним из самых мощных гормонов-вазоконстрикторов. С другой стороны, будучи кининазой II, разрушает кинины — тканевые сосудорасширяющие гормоны. Соответственно фармакологическая ингибиция фермента приводит к блокаде системного и органного синтеза ангиотензина II и к накоплению в циркуляции и тканях кининов.
Влияние ингибиторов АПФ на системную артериальную гипертензию
Ингибиторы АПФ снижают повышенное АД при артериальной гипертензии любого генеза. При почечной артериальной гипертензии, так же как и при эссенциальной артериальной гипертонии, снижение АД выявляется уже в первые сутки после назначения препарата. После приема капотена, ингибитора АПФ 1-го поколения, гипотензивный эффект развивается через 40-60 мин., достигает своего максимума через 1,5-2 часа и через 4 часа практически исчезает. При применении препаратов 2-го поколения повышенное АД снижается в течение первых 4-5 часов, и этот эффект сохраняется до 10-18 часов. В среднем максимальный уровень снижения АД (как систолического, так и диастолического) от приема первой дозы составляет 15-20 мм рт. ст.
Стойкий гипотензивный эффект при лечении и-АПФ достигается не ранее чем через 1-2 месяца приема препарата. Учитывая феномен дозозависимости, лечение и-АПФ начинают с малых доз, которые назначают в течение первых 2-3 недель; при отсутствии необходимого гипотензивного эффекта дозу препарата постепенно увеличивают, доводя ее до максимальной.
При недостаточном эффекте максимальной дозы и-АПФ комбинируют с другими гипотензивными препаратами, в числе которых на первом месте стоят диуретики. Эффективны комбинации и-АПФ с блокаторами кальциевых каналов, с бета-блокаторами, с альфа-блокаторами. При трудноконтролируемой АГ возможны комбинации 2-3 и более гипотензивных препаратов.
В наших наблюдениях у подавляющего большинства больных хроническим гломерулонефритом с умеренной артериальной гипертензией АД полностью нормализовалось через 1 месяц лечения и-АПФ 2-го поколения — эналаприлом (ренитеком), равно как и при лечении рамиприлом (тритаце) или фозиноприлом (фозинормом), и сохранялось в пределах нормальных значений в последующие 6 и 12 месяцев наблюдения.
Наряду с коррекцией АД более чем у одной трети больных мы обнаружили положительную динамику картины глазного дна; первые признаки улучшения выявлялись к 3-6 месяцам лечения.
Имеет место определенная дозозависимость гипотензивной реакции в ответ на и-АПФ. Так, однократная доза ренитека в 40 мг более эффективна, чем доза в 10 мг. При этом доза в 20 мг ренитека, разделенная на 2 приема (10 мг x 2 раза в сутки), была более эффективной, чем доза в 20 мг, примененная 1 раз в день.
Следует иметь в виду, что у больных с диффузными заболеваниями почек и-АПФ не изменяют исходно нормального АД.
Длительная монотерапия и-АПФ больных с нефропатиями, исходно не имевших системной артериальной гипертензии, как правило, не приводит к значимому снижению систолического, диастолического и среднединамического АД. В наших наблюдениях при лечении и-АПФ 2-го поколения умеренно выраженная гипотония развилась у 6,7% больных, исходно имевших артериальную гипертензию, и у 7% больных с исходной нормотонией. Гипотония полностью корригировалась снижением дозы препарата вдвое. Отмены препарата не потребовалось ни в одном случае.
Влияние ингибиторов АПФ на внутрипочечную гемодинамику
В клинических условиях нарушения внутрипочечной гемодинамики с развитием внутрипочечной гипертензии и гиперфильтрации оценивают по величине фильтрационной фракции (ФФ) и состоянию почечного функционального резерва (ПФР). ФФ представляет собой процентное отношение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) к величине почечного плазмотока. У здоровых лиц величина ФФ составляет 20%. Выявление значений ФФ более 22% расценивают как состояние внутрипочечной гипертензии.
Другим клиническим показателем состояния внутрипочечной гемодинамики является ПФР. Под ПФР понимают способность почек отвечать повышением СКФ на воздействие определенного стимула (на пероральную нагрузку белком, инфузию допамина, аминокислот и других веществ). У здоровых лиц прирост СКФ в ответ на стимуляцию составляет от 10 до 60%, что свидетельствует о сохранном ПФР и отсутствии внутриклубочковой гипертензии. Отсутствие увеличения СКФ или ее снижение в ответ на стимуляцию (ПФР < 5%, включая отрицательные его значения) указывает на истощение ПФР. Это означает, что все имеющиеся нефроны работают в условиях внутриклубочковой гипертензии и дополнительная стимуляция уже не может повысить фильтрующую способность клубочков. Таким образом, истощение ПФР рассматривают как эквивалент внутриклубочковой гипертензии, а соответствующие ему значения СКФ — как гиперфильтрацию.
В нефрологической клинике нарушения внутрипочечной гемодинамики с развитием внутрипочечной гипертензии и гиперфильтрации часто осложняют течение болезни. Внутрипочечная гипертензия может развиваться на самых ранних стадиях заболевания, определяется у 50% больных с сохранной функцией почек при сроках заболевания более 2-3 лет и выявляется более чем у 80-90% больных с признаками почечной недостаточности. Как уже указывалось ранее, эти нарушения внутрипочечной гемодинамики являются одними из ведущих факторов быстрого прогрессирования почечной патологии. В этой связи принципиальным является максимально ранняя фармакологическая коррекция этих нарушений.
Ингибиторы АПФ являются средствами выбора в этой ситуации, т.к. в настоящее время и-АПФ и блокаторы рецепторов Анг-II являются единственной группой фармакологических препаратов, способных корригировать внутриклубочковую гипертензию. В наших исследованиях это подтверждалось значимым ростом ПФР у больных с исходными нарушениями внутрипочечной гемодинамики. В сроки от 3 до 6 месяцев непрерывного лечения и-АПФ восстановление исходно отсутствующего ПФР выявлено нами у 77% больных. О нормализации нарушенного внутрипочечного кровообращения может свидетельствовать также снижение величины ФФ.
Влияние ингибиторов АПФ на протеинурию
В настоящее время убедительно доказаны антипротеинурические свойства препаратов данной группы при хронических диффузных заболеваниях почек. Способность и-АПФ снижать протеинурию в первую очередь определяет нефропротективную значимость препаратов этой группы. Это связано с тем, что в настоящее время величина протеинурии и длительность ее персистирования рассматриваются в качестве важнейших самостоятельных и независимых факторов прогрессирования почечной недостаточности. Антипротеинурические свойства и-АПФ развиваются, как правило, к 3 месяцу лечения препаратом. Реже отмечают отсроченный антипротеинурический эффект, когда снижение протеинурии развивается на 4-6 месяце от начала его применения. Важно иметь в виду, что постепенное снижение протеинурии сохраняется на протяжении всего последующего срока лечения и-АПФ.
Обращает на себя внимание прямая зависимость выраженности антипротеинурического эффекта от потребления больным поваренной соли. Максимальное антипротеинурическое действие развивается на фоне низкосолевой диеты — т.е. потреблении соли до 5 г в сутки. На фоне нормального или повышенного потребления соли (10-15 г и более NaCl в сутки) антипротеинурические свойства препарата теряются и может наблюдаться даже рост протеинурии. Таким образом, обязательным условием для снижения протеинурии при лечении и-АПФ является ограничение соли в диете до 5 г в сутки.
Механизм антипротеинурического действия и-АПФ связывают с нормализацией внутрипочечной гемодинамики и с ингибицией локально-почечного ангиотензина II, способного прямо влиять на проницаемость клубочкового фильтра.
Влияние ингибиторов АПФ на функциональное состояние почек
Влияние и-АПФ на уровень креатинина крови и скорость клубочковой фильтрации (СКФ) неоднозначно и зависит от исходного патофизиологического состояния нефрона. При исходно сохранном его состоянии и-АПФ увеличивают почечный кровоток, не изменяют либо несколько снижают креатинин крови и не изменяют либо несколько увеличивают СКФ. В наших наблюдениях длительная монотерапия и-АПФ второго поколения (ренитеком, тритаце, моноприлом) больных хроническим нефритом с сохранной либо умеренно сниженной функцией почек (креатинин крови не превышал 3,2 мг%) привела к снижению креатининемии и некоторому возрастанию СКФ.
Однако следует иметь в виду, что в самом начале применения и-АПФ может развиться нерезкое (до 20% от исходного уровня) временное угнетение почечных функций с незначительным ростом креатинина крови и падением СКФ. Эта ситуация связана с перестройкой внутрипочечной гемодинамики под влиянием и-АПФ.
Как правило, примерно через неделю лечения, т.е. когда процесс перестройки внутрипочечной гемодинамики полностью завершен, происходит полное восстановление почечных функций. Эта ситуация не требует отмены ингибиторов АПФ.
В то же время сохраняющееся на протяжении 7-14 дней после начала терапии и-АПФ нарастание креатинина крови, падение СКФ и увеличение К в крови являются показаниями для отмены либо резкого снижения лечебной дозы препарата.
К факторам риска снижения почечных функций следует отнести пожилой и старческий возраст пациентов. У пожилых больных исходно имеет место возрастное снижение почечных функций, адаптационные процессы у них снижены, при лечении и-АПФ чаще развивается гипотония. Все перечисленное требует снижения терапевтической дозы и-АПФ и более тщательного контроля за состоянием почечных функций у этой категории больных. При развитии функциональных расстройств и гипотонии и-АПФ следует отменять.
Особого внимания требует к себе терапия и-АПФ у больных с почечной недостаточностью. У этого контингента больных резко замедлена скорость выведения лекарственного вещества из организма, в связи с чем лечебная доза препаратов, выводимых из организма только или преимущественно почками, должна быть снижена. К таким препаратам относят каптоприл, эналаприл и рамиприл. Показано, что через 12 часов после приема 10 мг ренитека у больных с умеренной почечной недостаточностью концентрация препарата в крови была в 4 раза выше, чем у лиц с сохранной функцией почек. В этой связи при скорости клубочковой фильтрации ниже 40-30 мл/мин. рекомендуют снижать дозу препарата в 1,5-2 раза. При печеночном пути элиминации и-АПФ снижения дозы не требуется. Типичными представителями этой группы препаратов являются трандолаприл (гоптен) и фозиноприл (фозинорм, моноприл).
У подавляющего большинства больных скорригированная на степень почечной недостаточности терапия и-АПФ оказывает благоприятное влияние на почечные функции. В наших наблюдениях у больных со средним уровнем креатинина крови в 1,9 +/- 0,4 мг% (максимально 3,5 мг%) через 1-1,5 года лечения и-АПФ мы наблюдали снижение уровня креатининемии соответственно до 1,7 +/- 0,3 мг% и 1,6 +/- 0,3 мг%.
В настоящее время проведено достаточное количество многоцентровых плацебо-контролируемых исследований по применению и-АПФ у больных с почечной недостаточностью. Выявлено, что даже на фоне снижения СКФ до 20 мл/мин. лечение больных и-АПФ способно замедлять прогрессирование почечной недостаточности и отдалять сроки лечения диализом или трансплантацией почки. Приводятся данные, что при применении и-АПФ у больных с умеренной почечной недостаточностью длительность додиализного периода увеличивается примерно на 5 лет.
Вместе с тем в нефрологической клинике встречаются ситуации, когда фильтрационная функция почек поддерживается только за счет адаптационных механизмов, которые проявляются выраженным спазмом выносящей артериолы. К таким ситуациям относят следующие:
— наличие стеноза почечной артерии обеих почек;
— наличие стеноза почечной артерии единственной почки (в том числе трансплантированной почки);
— сочетание почечной патологии с выраженной сердечной недостаточностью;
— хроническая почечная недостаточность, длительно леченная диуретиками и с развившейся гиповолемией.
Назначение в этих случаях и-АПФ с их способностью расслаблять выносящую артериолу может осложниться ростом креатинина крови, падением клубочковой фильтрации вплоть до развития острой почечной недостаточности.
В этой связи все вышеперечисленные ситуации являются строгими противопоказаниями для назначения и-АПФ.
Ингибиторы АПФ противопоказаны при беременности, т.к. их применение во втором и третьем триместрах приводит к гипотензии плода, порокам его развития и гипотрофии, почечной недостаточности и в 1/4 случаев — к смерти новорожденных.
Побочные свойства ингибиторов АПФ
Ингибиторы АПФ рассматривают как относительно безопасную группу лекарственных препаратов, обладающих небольшим количеством побочных воздействий.
Среди побочных явлений различают:
— обусловленные блокадой АПФ (гипотония, почечная недостаточность, гиперкалиемия);
— обусловленные механизмом действия — активацией системы простагландинов и кининов (кашель, ангионевротический отек);
— побочные эффекты с неизвестным механизмом действия (нарушение вкуса, экзантема, повреждение костного мозга).
Наиболее частыми осложнениями терапии и-АПФ являются кашель и гипотония. Частота развития кашля, по данным отдельных исследователей, достигает 25-30%. Кашель может возникать на различных сроках лечения препаратом — как на самых ранних, так и спустя 20-24 месяца от начала терапии. Механизм возникновения кашля связывают с активацией кининов и простагландинов. Основанием для отмены и-АПФ при появлении кашля является значимое ухудшение качества жизни больного.
Более тяжелым осложнением терапии и-АПФ является развитие гипотонии. В наших исследованиях гипотония выявлялась в 6,7% случаев. Риск возникновения гипотонии высок у больных с застойной сердечной недостаточностью, особенно в пожилом возрасте; при злокачественной высокорениновой артериальной гипертензии, при реноваскулярной артериальной гипертензии.
Важным для клиницистов является возможность прогнозирования развития гипотонии в процессе применения препаратов.
С этой целью оценивают гипотензивный эффект первой малой дозы и-АПФ: 12,5 мг капотена, 2,5 мг эналаприла (ренитека, энапа), 1,25 мг рамиприла (тритаце), 1-2 мг периндоприла (престариума). Выраженная гипотензивная реакция на эту дозу прогнозирует развитие гипотонии в ходе длительной терапии препаратом. В случае отсутствия выраженной гипотензивной реакции риск развития гипотонии при дальнейшем лечении значимо снижается. Механизм развития гипотонии связывают с выраженной дилатацией вен.
Достаточно частым осложнением лечения ингибиторами АПФ является головная боль и головокружения, наблюдающиеся, по данным больших статистик, соответственно в 4,8% и 4,6%. Эти осложнения, как правило, не требуют отмены препарата. Не более чем в 2% случаев отмечают развитие аллергических реакций — ангионевротического отека, крапивницы.
Таким образом, на основании собственного опыта и обобщенных данных литературы следует заключить, что ингибиторы АПФ можно рассматривать в качестве препаратов выбора для профилактики прогрессирования хронических заболеваний почек. Нефропротективный эффект их определен выраженным гипотензивным действием препаратов, их способностью корригировать внутрипочечную гемодинамику и снижать протеинурию. Благоприятное воздействие и-АПФ на функцию почек расширяет показания к использованию этой группы препаратов в нефрологии.